Le pavillon Macdonald de chimie est érigé en 1896-1897, au nord de son voisin, le pavillon Macdonald de physique (1893). Tout comme ce dernier, l’édifice est conçu par l’architecte sir Andrew Taylor, en collaboration avec les architectes Morley Hogle et Huntley Davis. Huitième à être bâti sur le campus, cet édifice de quatre étages est commandé alors que l’Université développe ses facultés de sciences, majoritairement par le biais de donations et de subventions. Les fonds nécessaires à la construction de l’édifice sont offerts par sir William Macdonald, grand mécène de l’institution ayant fait fortune dans l’industrie du tabac, et ayant déjà financé plusieurs autres pavillons.
D’inspiration néo-classique italienne, comme son voisin, il est conçu à la fine pointe de la technologie de l’époque et reprend plusieurs éléments de ses prédécesseurs, telles des voûtes en brique massive et des poutres d’acier pouvant accommoder les laboratoires de recherche. Cependant, contrairement aux premiers édifices du campus, sa façade principale ne s’oriente pas vers la rue Sherbrooke, mais vers l’intérieur du campus. Son implantation contribue à fermer le côté est de l’esplanade, devant laquelle trône le pavillon des Arts.
En 1957, la construction d’un ajout de deux étages de facture moderne sur le flanc nord de l’édifice répond à l’augmentation de la population étudiante. Le Département de chimie est ensuite remplacé par l’École d’architecture et d’urbanisme, qui se garde tout de même quelques locaux au sous-sol. L’intérieur de l’édifice est entièrement rénové par le cabinet d’architectes ARCOP en 1987.
