De la rue Fullum à la rue Viau

Ce segment est développé de façon particulièrement irrégulière. Une première section est ouverte avant 1879 dans l'ancienne Ville d'Hochelaga (1867-1883), entre les rues D'Iberville et Moreau. Au début du XXe siècle, de la rue Fullum à la 3e Avenue (devenue rue Théodore), la rue est ouverte en plusieurs sections, s'éloignant du rebord de la terrasse. Mais dans la Ville de Maisonneuve (1883-1918), à l'est de la rue Bourbonnière, une rue Sherbrooke est tracée le long de la terrasse, plus au nord. Dans les années 1920, la Ville de Montréal réaligne la rue pour rejoindre ce tronçon. Le segment est alors ouvert sur toute sa longueur. La rue forme la limite entre les arrondissements de Ville-Marie, de Mercier—Hochelaga-Maisonneuve, du Plateau-Mont-Royal et de Rosemont—La Petite-Patrie.
Longtemps seule résidence à l'est de l'avenue Gascon, le vaste hôtel particulier des frères Oscar et Marius Dufresne s'élève à l'angle sud-ouest du boulevard Pie-IX. Construit dans le style Beaux-Arts entre 1915 et 1918, il abrite deux maisons, utilisées jusqu'en 1948. Connu sous le nom de Château Dufresne, surtout à compter des années 1970, il a servi à plusieurs autres usages. D'abord voué à des fins éducatives, il est acheté par la Ville de Montréal en 1957 et loge brièvement le Musée d'art contemporain (1965-1968). Laissé à l'abandon, il est restauré grâce à la Fondation MacDonald-Stewart et abrite, entre 1977 et 1997, le Musée des arts décoratifs de Montréal. La Société du Musée du Château Dufresne l'occupe depuis 1999.
Pour le reste, la rue se développe assez tardivement. La plupart des bâtiments sont construits de 1940 à 1970. Les duplex, triplex et petits immeubles d'appartements en brique, de deux à quatre étages, sont habités par des Canadiens français. Une tour d'habitation, à l'angle de la rue Chambly, est construite en 1966. La rue, d'abord résidentielle, hormis quelques stations-service, fait place au commerce après 1950. Les entreprises s'installent surtout entre les rues Hogan et Préfontaine, où se trouvent le centre commercial Maisonneuve et deux fabriques de boissons gazeuses, fermées depuis. En outre, plusieurs institutions d'importance ont pignon sur rue, dont le Collège Ville-Marie (1971), l'école primaire Sainte-Jeanne-D'Arc et surtout l'Externat classique Sainte-Croix (1935), premier collège classique à s'établir dans l'est de l'île qui devient le Collège de Maisonneuve en 1967. L'ancien Institut botanique de l'Université de Montréal (1939), devenu en 1990 l'Institut de recherche en biologie végétale, loge dans l'édifice administratif du Jardin botanique (1933). Le pavillon Charbonneau du Centre de santé et de services sociaux Lucille-Teasdale occupe le bâtiment de l'ancien hôpital Pasteur (1933).
Plusieurs parcs sont aux abords de la voie, dont le plus important est le parc Maisonneuve. Il occupait, avant la construction des installations olympiques, le quadrilatère compris entre le boulevard Pie-IX, le boulevard Rosemont, la rue Viau et la rue Boyce (devenue Pierre-De Coubertin). Le projet initial des dirigeants de la Ville de Maisonneuve d'en faire un parc grandiose rivalisant avec le parc du Mont-Royal n'a pu être réalisé, mais la vocation récréative et culturelle est restée. Un terrain de golf municipal y est aménagé en 1923. La dernière saison du golf connu sous le nom « Le municipal » est celle de 1975, alors qu'il est fermé pour faire place aux Jeux olympiques. Cette fermeture qui devait être temporaire est définitive malgré plusieurs tentatives pour le rendre à nouveau accessible. Cela dit, un nouveau golf désigné sous le nom « Le Village » débute ses opérations à proximité de la rue Viau en 1977. À partir des années 1970, le parc accueille de nombreux sportifs été comme hiver avec ses pistes cyclables, sentiers de ski de fond et patinoires. Plusieurs événements, dont le spectacle de la Saint-Jean-Baptiste, contribuent à en faire un lieu d'importance pour l'Est de Montréal. Le Jardin botanique, fondé en 1932 sur la partie ouest du parc Maisonneuve, loge aussi l'Insectarium (1990). Au sud de la rue, entre le boulevard Pie-IX et la rue Viau, est construit pour les Jeux de 1976 le Stade olympique dont la spectaculaire tour inclinée, la plus haute du monde, domine le paysage. Le complexe olympique comprend plusieurs autres bâtiments, dont l'ancien vélodrome (transformé en Biodôme). En 2008, s'y ajoute le stade Saputo, domicile de l'équipe de soccer l'Impact de Montréal.
Vers 1929, une première ligne de tramway et deux d'autobus desservent la rue Sherbrooke, de la rue Saint-Hubert jusqu'à la rue Frontenac, puis jusqu'au boulevard Pie-IX. Depuis, deux lignes d'autobus relient cette partie de la rue aux segments voisins, en plus des stations de métro Préfontaine, Joliette, Pie-IX et Viau, inaugurées le 6 juin 1976.