De la rue Viau à l'avenue Georges-V

Cette partie de la rue est principalement ouverte entre 1907 et 1917. Elle est d'abord développée dans l'ancienne municipalité de Longue-Pointe (1845-1910), devenue quartier Mercier, en quatre différents tronçons allant de la rue Viau à l'avenue Georges-V. Il faut attendre les années 1920 pour que la Municipalité de la Paroisse de Saint-Jean-de-Dieu (1898-1980) permette l'ouverture de la rue Sherbrooke sur son territoire. Les bâtiments dans l'ouest du segment sont pour la plupart construits entre les années 1930 et 1970. À l'est, plusieurs sont érigés dans les années 1970 à 1980. La rue forme la limite entre les arrondissements de Rosemont—La Petite-Patrie et Mercier—Hochelaga-Maisonneuve des rues Viau à Dickson, puis fait partie de ce dernier jusqu'aux portes de la Ville de Montréal-Est.
Après 1950, les terrains de part et d'autre de la rue se développent de façon suburbaine avec différents modèles de bungalows, plus particulièrement dans le Village Champlain. Parallèlement, la rue Sherbrooke polarise les centres commerciaux dont Domaine, Champlain et Place Versailles. S'y trouvent également de nombreux restaurants et commerces de quartier de même que plusieurs motels, qui en font une artère commerciale d'importance non seulement pour les résidants, mais aussi pour une clientèle extérieure.
Le long de la rue, les résidences, peu nombreuses, sont surtout concentrées entre les rues Arcand et Curatteau et entre les rues Pierre-Tétrault et Honoré-Beaugrand. La population est largement canadienne-française et habite aux étages supérieurs de bâtiments ayant un commerce au rez-de-chaussée, ou dans des immeubles d'appartements de deux à trois étages, en brique. Plusieurs résidences pour personnes âgées sont construites. Les pyramides du Village olympique s'élèvent depuis 1976 entre la rue Viau et le boulevard de l'Assomption, sur la partie est de l'ancien terrain de golf municipal. Construites pour loger les athlètes, elles abritent par la suite des bureaux et près de mille logements.
Plusieurs institutions sont présentes sur ce segment, dont l'école secondaire pour filles Marguerite de Lajemmerais, l'Institut de chimie et de pétrochimie du Collège de Maisonneuve, l'ancienne école secondaire Arcand, l'école de réforme Mont-Saint-Antoine (1932), le Sanctuaire Marie-Reine-des-Coeurs (1960), au coin de la rue Bossuet, et l'hôpital Grace Dart (1932). Depuis 1916, le Cimetière de l'Est, devenu le Repos Saint-François d'Assise, occupe le terrain au nord entre les rues Desautels et Beauclerk.
En 1976, sont inaugurées les stations de métro Cadillac, Langelier, Radisson et Honoré-Beaugrand. La station Radisson comprend également un terminus d'autobus desservant les villes de banlieue. La ligne 185 relie, sur la rue Sherbrooke, cette station au segment à l'ouest.